这种创新疗法，对肿瘤实施定向爆破！
文|菠萝
放射配体疗法
化疗和放疗是最常用的癌症治疗手段，就杀伤癌细胞来说，它们都是很有效的，但是，它们在杀伤肿瘤细胞的同时，也会杀死正常细胞，所以出现了副作用。因此，开发新一代抗癌药的关键思路就是四个字：精准杀伤！
想象一下，如果我们能精准地把化疗或放疗投递到肿瘤部位，进行局部高强度攻击，那就能更有选择性地杀伤癌细胞，同时避免误伤正常细胞，应该会带来更好的效果和安全性。
这个想法已经实现了，就是现在最火的两大类抗癌新药：定向投递化疗的叫“抗体偶联药物”，英文缩写是“ADC”，定向投递放疗的叫“放射配体疗法”，英文缩写是”RLT”。
抗体偶联药物以前我写过，今天就介绍一下放射配体疗法。
顾名思义，放射配体疗法最关键就两个部分：放射和配体。
放射，指的是“放射性同位素”， 它就像小型炸弹，会发出放射线杀死肿瘤细胞，而配体，指的是结合癌细胞的部分，它负责识别并紧紧抓住癌细胞表面的特异靶点。
放射配体疗法的原理，简单说就八个字：精准制导，定点爆破。
当药物进入体内后，配体负责导航，精准地把放射性同位素带到肿瘤细胞、释放高能射线，对肿瘤细胞进行近距离贴身打击。
传统放疗像大规模空袭，狂轰滥炸，能消灭敌人，但难免误伤平民，而放射配体疗法就像带着炸弹的士兵，找到敌营后，把炸药包精准塞到对方总部，然后引爆，实现定点清除，消灭癌细胞。
几十年的科研迭代
放疗，也就是用放射线来治疗肿瘤，是100多年前发现X射线后产生的。而将放射性同位素用于体内靶向治疗，则可以追溯到上世纪40年代。
当时，研究甲状腺疾病（包括甲亢和甲状腺癌）的科学家发现这个器官特别爱吃碘元素，于是灵机一动，想到用放射性的碘元素（最常用是碘131）来投喂甲状腺。甲状腺细胞欢天喜地地摄取了碘，却没想到吃下的是带放射性的药物。从此，这种“定向爆破”的方法成为了治疗甲状腺疾病的有效手段，直到今天依然是甲状腺癌的主要疗法之一。
放射性碘元素治疗的成功，让科学家一直在思考：如何把这种治疗思路拓展到其他癌症呢？
但甲状腺是个特例，它天生喜欢碘元素，别的肿瘤可没这么主动吃药。怎么办呢？最终，生物技术的突破给了我们办法：通过研发能特异结合到癌细胞表面的元件，再把它和放射性元素连起来，也一样可以实现定向投放。既然癌细胞不主动吃药，我们就人工给它灌进去！
这就是放射配体疗法，一种靶向配体和放射性核素的组合体。
即使癌细胞已经转移，只要表达靶点分子，就能被放射配体疗法盯上，完成杀伤，所以它是一种很有前景的全身性药物，这点和抗体偶联药物有异曲同工之妙。和抗体偶联药物相比，靶向的放射配体疗法甚至更加直接，不需要水解和药物释放过程，只要到达部位，就能释放能量，完成攻击。
第一代的放射配体疗法药物2002年在批准上市，它是带着放射性钇-90元素的CD20抗体用于治疗难治性B细胞淋巴瘤。它有一定疗效，但因为种种原因，在市场上并不算成功，也没在中国上市。但它证明了放射配体疗法的可行性，也为改进药物提供了宝贵经验。
根据这些经验，又经过20多年的探索，基于肽类和小分子的新一代放射配体疗法的出现，打开了新局面。
2017年起，欧美批准了带放射性元素镥-177的放射配体疗法上市，用于治疗不可手术切除或转移的晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤，标志着放射配体疗法新的突破，成为抗癌药物中的新成员。
2022年，FDA又批准了第二款同类的放射配体药物，用于晚期前列腺癌。神经内分泌肿瘤相对罕见，而前列腺癌则患者众多，市场巨大，所以一下子让这类药物受到了很大关注。
大家从名字就能看出来，这俩药都是用177Lu也就是镥-177这个放射性元素，能放出β射线杀伤癌细胞。但两种药接上的靶向配体不同，前者用的配体能结合神经内分泌肿瘤，而后者则结合前列腺癌。
放射配体疗法是一项平台技术，配体不同，药物特异性就不同。理论上通过替换针对不同癌细胞的配体，就能生产出针对不同肿瘤的的抗癌药。
临床研究数据
已经上市的这俩放射配体疗法效果到底如何呢？
针对神经内分泌细胞瘤的放射配体疗法药物是第一个上市，数据也是最早公布的。2017年顶尖期刊《新英格兰医学杂志》上发表论文，200多位晚期进展的神经内分泌肿瘤患者分别使用RLT新药联合标准治疗药物奥曲肽，或单独用奥曲肽。结果显示组合方案让患者的疾病进展风险降低了将近79%！
从下图就能看出，二者差异非常显著，新药让大部分患者的肿瘤进展显著延缓，超过一半的患者超过两年没出现进展，这在以往是极少见的。
第二个上市的RLT，针对的是前列腺癌，患者群体比前一个药大了至少一两个数量级，因此受到的关注也大很多。
相对欧美，中国的前列腺癌不算多，但发病率正在持续增加，因为它属于“富贵癌”，社会发展越好，患者数量往往越多，这和寿命延长、久坐不动、高脂饮食等都有关系。
这个RLT针对的靶点是PSMA。PSMA的中文全名叫“前列腺特异性膜抗原”，说白了，就是前列腺癌细胞表面的分子和标记。它就像前列腺癌细胞的身份标签，在大多数前列腺癌细胞上都高表达，特别是晚期的患者。
这个疗法用的配体部分能结合到前列腺癌细胞的PSMA靶点上，一旦结合，它携带的放射性同位素镥-177就会在结合点处用放射线杀伤癌细胞。
第二个RLT的重要数据同样发表在《新英格兰医学杂志》上。在代号为的3期临床试验中，800多名激素抵抗性晚期前列腺癌患者分成两组：对照组接受标准治疗，而治疗组接受RLT新药+标准治疗。
结果为：在标准治疗中加入RLT新药，患者的中位无进展生存期从3.4个月延长到8.7个月，进展风险下降了60%，而中位总生存期从11.3个月延长到15.3个月，死亡风险下降了38%，客观缓解率也从3%大幅提高到了51%。
有些患者的响应特别明显，比如下面这张图就挺酷的，被评为了“2018年核医学与分子影像学会的年度图像”。
治疗广泛转移的肿瘤患者使用RLT疗法的前后对比