传杭州阿诺医药完成1亿美元C轮融资，或即将启动IPO！这家中国创新药企提出“鸡尾酒疗法”治疗肿瘤新范式
据消息称，总部位于杭州的阿诺医药已完成 1 亿美元左右的 C 轮融资，并有可能将在今年 8 月开启 IPO 进程。官网信息显示，阿诺医药是一家临床阶段的全球性生物制药公司，主要开发肿瘤免疫治疗药物。
为此，生辉联系到了这家公司的生命科学部负责人何南海博士，他拥有逾 10 年分子生物学及肿瘤免疫学研究经验，目前负责阿诺医药肿瘤免疫治疗药物的研究与开发。但何南海暂未透露关于融资及上市的信息，“时间到了我们自然会官宣”。
采访过程中，针对癌症治疗，何南海博士提出了类似华裔科学家何大一在艾滋病治疗领域的想法：通过鸡尾酒疗法，试图将肿瘤变成一种可控的、非致命性的疾病——相比于近几年获得业内共识的“PD-L1+ 靶向药”等免疫联合疗法，将进一步惠及更广泛的肿瘤患者人群。
何南海博士告诉生辉：“基于这个目标，阿诺医药建立起十多个具有全球竞争力的创新药研发管线，其中 EP4 拮抗剂 项目初步验证了肿瘤免疫治疗鸡尾酒疗法的思路，即将开展 II 期临床实验，并已与默沙东（MSD）就五种适应症达成临床联合用药合作，市场空间达百亿美元。”
迁移鸡尾酒疗法思维
图丨美国纽约骨科医生 Coley（来源：Dr D.Y.H Poon & ）
一百多年前，美国纽约骨科医生 Coley 意外发现术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退，揭开了肿瘤免疫疗法的序幕， 也因此被誉为肿瘤免疫治疗之父。2018 年，万众瞩目的诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家 James P. 和日本科学家 Honjo，以表彰他们在 PD-(L)1 信号通路研究上的杰出成果以及为癌症免疫治疗做出的开拓性贡献。
如今，全球开展癌症免疫治疗的公司数量高达数百家，国内已有数款已上市的 PD-(L)1 产品，同时也有十几款免疫治疗产品申报了临床试验，相关研究成果战报频传，朝着治愈癌症的终极目标稳步迈进。随着基础和临床研究的不断突破，我们对免疫疗法的认识也在不断加深，免疫疗法的适应症也在不断拓展，从一开始的主要阵地白血病，到非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤，再到自身免疫疾病，免疫疗法进入了更加精准、联合、广谱的 2.0 时代。
然而，光明之下总是掩藏着阴霾，促进免疫系统清除肿瘤细胞的抗癌药物虽被寄予厚望，某些患者可能在首次用药时有良好反应，但一段时间后就会出现耐药，肿瘤再次复发。
这一现状，与早年艾滋病的治疗困境非常相似。
由于 HIV 病毒在大量复制的过程中很容易变异出携带有耐药突变的病毒株，致使患者产生耐药性。早年诞生的好几种所谓“特效药”，都只能极其短暂地抑制病毒。
肿瘤免疫治疗也面临类似的困境。恶性肿瘤作为一种易扩散和逃逸的致死性疾病，治疗过程可谓分秒必争，PD-(L)1 单抗过低的响应率成为了致命的痛点。肿瘤抵抗免疫治疗的能力与诸多复杂因素相关。要解决免疫疗法响应率不高的问题，最直接的方式是联合用药。
联合用药的第一种思路是采用多种免疫检查点抑制剂。已有大量数据显示，不同的免疫检查点下游信号通路不同，联合用药可以获得较为理想的免疫应答，能有效解决耐药问题。
第二种思路是激活免疫反应，在免疫反应成功启动之后使用免疫检查点抑制剂来增强 T 细胞的功能，将冷肿瘤转化为热肿瘤。对于肿瘤免疫疗法的联合治疗，无论是医学界还是产业界都处在积极探索的过程中。
可以治疗绝大多数肿瘤的“C 药”？
集以上两种思路于一体，并引入其他机制的免疫疗法进行联用，研发出一种可以治疗绝大多数实体瘤的鸡尾酒疗法（ ）。何南海博士对生辉表示，“C 药”将是阿诺在肿瘤免疫疗法 3.0 时代的解决方案。
“我们把肿瘤免疫治疗技术大致分成三代：第一代疗法是单独使用 CAR-T/PD-(L)1 抑制剂，在实体瘤病人中的响应率在 20% 左右；第二代疗法将 PD-(L)1 抑制剂与化疗等其他疗法联用，在实体瘤病人中的响应率提高到了 40-50%，侧面佐证了尚在开发中的第三代 I/O 疗法的先进性；而我们的目标正是研发出第三代疗法——一种鸡尾酒疗法，力争最终达到 90% 以上的响应率。”
图丨两种肿瘤治疗范式（来源：生辉根据公开信息与受访者信源整理）
在阿诺倡导的治疗范式中，病人查出肿瘤后首先使用 C 药，通过激活自身多种免疫反应来监控和清除肿瘤细胞，让肿瘤细胞无处可逃，达到长期控制的目的。如果使用 C 药后没有应答或是产生耐药性，这时再去考虑放化疗等手段。阿诺将这些影响生活质量、疗效又不够理想的疗法（包括手术）由原来的首选治疗方案推迟为备选的后线疗法。
对肿瘤治疗而言，这种变革具有三方面的意义：首先，通过多种手段更全面且系统地激起免疫应答，达到克服耐药的效果；其次，通过极高的 ORR（客观响应率）使病人从治疗中获益，避免将宝贵的治疗窗口期浪费于尝试各种治疗手段；最后，通过全 I/O 药物联用的给药方式，最大程度上降低 AE（不良反应），从而进一步提升患者治疗期间的生活质量。
当谈及研发“C 药”的难点时，何南海博士表示，一是选择最有效、最有协同作用的靶点，二是临床的设计。阿诺已经解决了前一个难点，而对于后一个难点，FDA也已经出台 ，对 2 个或以上未获批新药的联合用药临床试验形成了指导和规范。“病人招募和资金问题将会是我们未来的关键点。”
值得一提的是，阿诺的 EP4 项目目前已经初步验证了他们变革的潜力。
EP4 背后的作用机制与 PGE2，一个在肿瘤发生发展中发挥重要作用的分子有着十分紧密的关系，而 EP4 拮抗剂可以阻断 PGE2-EP4 信号通路，从而改变肿瘤微环境对免疫系统的抑制，提高免疫细胞的肿瘤杀伤能力。在对 PD-1 耐受的肿瘤模型中，阿诺的 EP4 拮抗剂 可显著增强免疫检查点抑制剂药物的抗肿瘤作用。
目前靶向 EP4 的临床在研药物共有 6 个，其中包含 2 个抗肿瘤药物，分别是 和小野制药研发的 ONO-4578。在临床推进速度上， 领先于 ONO-4578。
2019 年 9 月，阿诺在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了其作为新辅助疗法治疗局部晚期直肠癌的 （EP4 拮抗剂）1b 期临床数据，在 25 例可统计的病人中，有近 40% 的患者无需手术治疗，或术后标本达到病理完全缓解。
目前即将开展 II 期临床实验，并已在华申报临床。同时，阿诺还和默沙东（MSD）达成合作，开发 和 PD-1 抗体 （帕博利珠单抗）在多种实体瘤适应症的联合用药。
系统攻克肿瘤免疫治疗关键环节
截至目前，阿诺已经布局了若干个研发管线，其中 3 个项目（溶瘤病毒 、EP4 拮抗剂 、PI3K 抑制剂 ）进入临床阶段。这样的管线布局，也是基于阿诺内部对于肿瘤免疫疗法的形象化理解。
PD-(L)1 只是肿瘤免疫治疗的其中一个节点，如果单独使用 PD-(L)1 抑制剂进行治疗，相当于还有多个关键环节没有被突破。目前，将这几个环节中的关键疗法分别与 PD-(L)1 抑制剂进行联用的临床试验数量众多，其中一部分已经公布了乐观的临床数据，如果能够将这些环节全部逐一攻克，进一步突破免疫抑制屏障，很可能意味着能够更强力地杀伤肿瘤细胞。
何南海比喻道，如果把人体内的癌细胞比作一个狡猾的“敌人”，那么对于 PD-(L)1 在癌症治疗中响应率低的表现，一言以蔽之，它就像“一个特种兵（杀伤性 T 细胞）虽然有了一个‘克敌（抗癌）神器’（PD-(L)1 抑制剂），但在抓捕敌人的过程中还是再次迷路了”。
此时，这个迷路的“特种兵”需要再次升级装备和更多“队友”紧密配合，用灵敏的 GPS 定位敌人的所在位置，以便抓获逃逸的敌人。在以往抓捕行动中，“陆军”司令部往往只会派出一到两名陆军特种兵来完成抓“敌”任务，也就是现阶段临床试验中常见的“ 1+1 ”联合用药。