如履薄冰的“抗癌神药”——CAR-T疗法
基本概念
CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，英文全称（ T-Cell ）。
这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果，是一种非常有前景的，能够精准、快速、高效，且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法。
T细胞也叫T淋巴细胞，是人体白细胞的一种，来源于骨髓造血干细胞，在胸腺中成熟，然后移居到人体血液、淋巴和周围组织器官，发挥免疫功能。其作用相当于人体内的“战士”，能够抵御和消灭“敌人”如感染、肿瘤、外来异物等。在实验室，技术人员通过基因工程技术，将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，他利用其“定位导航装置”CAR，专门识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放大量的多种效应因子，它们能高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
CAR-T细胞疗法流程
发展历程
早在1989年CAR技术便已经被报道，直至1993年，等人率先研制出第一代CAR-T细胞，历经30多年持续不断的改进和发展，CAR-T细胞已实现5代技术更迭。最初的CAR细胞内信号转导区只有CD3-ζ链，在特异性识别肿瘤抗原和改善T细胞抗肿瘤活性方面是有效的。然而，由于缺乏胞内共刺激信号，并不能提供长时间的T细胞扩增信号和持续的抗肿瘤效应，临床疗效有限。
CAR-T攻击癌细胞图片
在第二代CAR中，共刺激信号（如CD28、4-1BB与CD3-ζ分子整合，CAR-T细胞增殖和细胞毒性反应显著改善。在第二代的基础上，第三代CAR结合了两个不同的共刺激结构域（如CD28-41BB-CD3ζ、CD28-OX40-CD3ζ），以期达到更好的信号传导的效果和肿瘤杀伤作用。但也有研究发现，与第二代相比，第三代CAR-T细胞杀伤活性并没有获得明显的提升，因此，需要进一步的研究来探索这些治疗的安全性和有效性。第四代CAR是在第二代结构基础上引入了一个细胞内结构域，可共表达一些小分子物质（如促炎症细胞因子IL-12），以促进肿瘤微环境中CAR-T细胞的进一步活化，被称为T细胞重定向通用细胞因子介导的杀伤（T cells for - - ，）。可增强T细胞活化，激活并吸引先天性免疫细胞，以消除靶向病变中的抗原阴性癌细胞。
第五代CAR基于第二代CAR结构，在CD28和CD3ζ之间添加了激活其它细胞因子信号转导的共刺激结构域，如胞内IL-2受体β链（IL-2 β-chain，IL-2Rβ）结构域和STAT3/5的结构域，提供抗原依赖的细胞因子信号，并提高了CAR-T细胞增殖、存活和抗肿瘤活性。
市场规模
据数据统计，全球CAR-T疗法市场规模已接近30亿美金，预估2030年可以达到几百亿美元的规模。2022年，药明巨诺CAR-T疗法瑞基奥仑赛卖出1.46亿元。与之对比，上市时间更晚的传奇生物的西达基奥仑赛，不仅在美国获得更高定价，光是今年第一季度就为传奇生物带来超5亿元的销售额。
弗若斯特沙利文数据指出，预计2021年至2025年，中国CAR-T疗法市场规模（以成本价计）将由2亿元升至80亿元，复合年增长率为151.0%。伴随更多CAR-T产品获批，预计市场规模于2030年可以达到289亿元。
开发流程
目前，细胞治疗产品的开发路径有两种：一是申请为细胞制剂，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报，由国家药品监督管理局（NMPA）按照药品进行监管，申报和审批后再进行临床试验；二是申请为医疗技术，由国家卫健委进行备案监管，备案通过后再进行临床研究。
CAR-T治疗又称嵌合抗原受体T细胞治疗，是将人的T细胞经过基因工程手段体外修饰改造后，回输患者体内，用于治疗疾病。目前生产CAR-T细胞疗法的主要步骤包括最初分离和富集T细胞、T细胞活化、使用病毒或非病毒载体系统进行CAR基因转移、体外CAR-T细胞扩增，CAR-T细胞质控以及最后的末端工艺和冷冻保存，整个制造周期一般需要2～4周。
细胞治疗产品开发全景图(来自兴德通)
上市情况
如今全球有一百多家公司正在开发 CAR-T 技术。全球共有10款CAR-T疗法获批上市，其中美国FDA批准了6款，我国批准了4款，获批上市的CAR-T疗法靶点集中在CD19和BCMA，适应症主要针对血液瘤。FDA已批准上市6款CAR-T细胞疗法，其中2个靶点为BCMA、4个为CD19，均为自体CAR-T疗法。
FDA上市CAR-T产品
国内已获批上市了4款CAR-T产品，分别为于近日获批上市的合源生物靶向CD19的纳基奥仑赛注射液（价格99.9万元），复星凯特靶向CD19的阿基仑赛注射液（价格120万元）、药明巨诺靶向CD19瑞基奥仑赛注射液（129万元），以及驯鹿生物靶向BCMA的伊基奥仑赛注射液（116.6万）。
国内上市CAR-T产品
CAR-T困境
CAR-T疗法的一些瓶颈限制其广泛应用，如毒副作用严重、抗原逃逸、治疗持续性、异质性、艰难制造、治疗费用昂贵等，特别是在实体瘤中治疗效果有限。
艰难制造
在细胞疗法制造领域，业内人士常提到一句“ is the ”（过程即产品），这句话完美概括了细胞疗法研发过程中制造方面的考验。
CAR-T细胞产品制备流程（图源：宜明细胞官网）
每个批次的产品不但要进行全面检测，还需要进行严格的生产工艺、质量控制，确保临床应用的安全有效。因为CAR-T是一种“活”的细胞药物，所以相对于传统药物来说，它对药品的储存、运输等各个环节都复杂困难，要求也更严格。
安全性被FDA质疑
11月28日，FDA收到了多个患者经靶向BCMA或CD19 CAR-T药物治疗后的T细胞恶性肿瘤报告，数据来自临床试验和上市后的不良事件，其中出现住院和死亡。FDA认为目前获批的所有CAR-T疗法均存在继发肿瘤的潜在风险。
为此，FDA生物制剂部门正在对CAR-T细胞疗法可能引发继发性癌症的相关风险展开进一步调查。
这意味着FDA未来可能会针对CAR-T产品引发的继发性癌症现象采取更直接的监管行动，例如对已批准产品附加黑框警告内容。如果FDA是针对所有CAR-T疗法的要求都趋于严格，并让所有产品都面临黑框警告风险，对于CAR-T在研厂商来说，其产品未来的上市进程势必会受到影响。
临床进展缓慢
目前CAR-T血液瘤的临床试验中，中国一个病人要200万，美国一个病人要100万美金，就是因为病人难找，这导致临床数据很难积累。同时，由于CAR-T的制造过程很长，临床实验中一些患者在接受治疗前就死于疾病进展，这也耽误了进度。
价格昂贵
“百万抗癌药”CAR-T疗法是癌症患者关心的话题。2023年12月13日，国家医疗保障局，正式公布2023年新版国家医保药品目录，新增的药品，于2024年1月1日正式执行，天价CAR-T药品依然无缘国家医保目录。因技术特点价格昂贵，很难降价到可以纳入医保目录，所以，如果需要用这些药的癌症患者，仍需自费。
四大创新趋势
靶点创新
在实体瘤中，CAR-T细胞疗法还有待进一步探索，但仍然涌现出许多具备较大潜力的新靶点，例如GPC3、.2、B7H3、EphA2等，这些靶点已经有CAR-T产品在临床前或者临床试验中展现出较好的临床潜力，有望给实体瘤患者带来更好的临床选择。
增强功能
提高CAR-T细胞疗效的一种方法是增强其功能，主要的改进方向包括优化CAR结构、阻断免疫检查点受体、通过基因修饰改良CAR-T细胞、研究组合疗法、优化离体培养方案以及CAR-T鸡尾酒疗法。
图片源自网络
减少副反应
严重的副作用阻碍了其广泛发展。为了减少这些不良反应，研究人员提出了各种安全策略。其中“CAR-T开关”为解决这些问题提供了出路。在细胞治疗领域，开关控制的平台设计已经有太多的研究，包括控制激活的通路，发挥杀灭肿瘤的作用；也包括抑制通路的，比如自杀激活，为了防止不可控的态势及时踩刹车；同时还有通过调控活细胞内部的共刺激通路，实现对细胞治疗的调控等等。
通用型细胞疗法
开发通用型细胞细胞疗法以提升细胞疗法的可及性，是未来CAR-T发展的重要方向之一。中国目前进行中的CAR-T临床试验，其中就包括19个通用型的CAR-T产品。
国内在研情况
CAR-T细胞疗法是目前生物制药领域一个很热的赛道，在全球范围内，我们中国的临床研究数量都是位居前列的。
目前国内在研的CAR-T产品超25款，涉及复星凯特、药明巨诺、传奇生物、驯鹿生物、信达生物、科济生物、亘喜生物、合源生物、原启生物、西比曼、波睿达、精准生物、易慕峰生物、永泰生物、艺妙神州、邦耀生物、恒润达、博生吉、百暨基因、凯地医疗、森朗生物、斯丹赛、科棋药业、吉倍生物、北恒生物等，血液瘤部分靶点较集中，以CD19、BCMA为主。
小结：经过近30年发展，CAR-T细胞疗法已成为肿瘤治疗领域的一大新兴支柱。在个性化医疗的时代，无论是单一疗法还是联合疗法，CAR-T无疑是医药领域火热的研究对象；虽然近期CAR-T疗法风波不断，但是前景依旧可观；希望今后能够取得更多突破，带来生产成本更低，治疗效果更加的细胞产品，惠及更多患者。