武大丁虹教授的新冠“鸡尾酒疗法”被官方肯定了？！
2020年1月28日前后，武汉大学药学院丁虹教授的新冠“鸡尾酒疗法”在各种自媒体开始传播，尤其是湖北及武汉地区，引发了大家的广泛议论，以致于2月初，人民日报·健康时报专题采访了丁虹教授，使丁虹教授的理论与方法以及甘草酸二铵、芦丁、曲克芦丁、辅酶Q10等大众不怎么了解的药物走进了世人的视野。
然而，从21日国家卫健委办公厅、国家中医药管理局办公室联合发函的《关于印发新型冠状病毒肺炎轻型、普通型病例管理规范（第二版）的通知》里（以下，简称《规范》），大家可以发现：有指征的轻型、普通型患者可以输液：异甘草酸镁或复方甘草酸苷，那为什么不是丁虹教授提出的甘草酸二铵呢？
为使读者更好地理解，首先，有必要简单梳理一下丁虹教授的观点与治疗方法【1】：
1）“病毒在繁殖的过程中会产生大量的炎症因子和氧自由基，损伤靶向器官，比如说肺部导致呼吸衰竭”；
2）“甘草酸二铵在临床现在用于对抗乙肝病毒所产生的炎症瀑布，发挥护肝作用。VC、芦丁具有抗氧自由基和降低血管通透性作用”；
3）用法用量：“甘草酸二铵（每日3片，一日3次）+维生素C强化治疗期间每天服用0.5g，症状恢复正常后，维持每天0.1g至整个冬季；有条件买到芦丁的，可按照说明书的量加服用芦丁”；
4）“甘草酸二铵联用维生素C的临床方案已经国家药监局备案，目前已在武汉大学中南医院开始正式临床试验。目前武汉市的一些医院和周边医院也开始将甘草酸二铵联用VC，作为住院患者的常规用药。浙江省也将甘草酸二铵列入了“新冠病毒感染肺炎相关药品采购目录”。
其次，我们再来看《规范》里说了什么：3、输液支持治疗。
(1)输液指征：满足以下任何一条：
①安静时呼吸频率大于20次/分；
②活动后心率大于100次/分；
③指氧饱和度小于95%；
④患有基础疾病；
⑤体重指数(BMI)大于30；
⑥外周血淋巴细胞计数低于1.0*109/L。
(2)输液方案：
①异甘草酸镁150-200mg或复方甘草酸苷160-200mg入5%葡萄糖250ml内，静脉滴注，每日1次，7-14天1疗程；
②维生素C注射液2.0g加入5%葡萄糖250ml内，静脉滴注，每日一次，7-14天1疗程。
(3)输液禁忌：
①对甘草酸制剂过敏；
②严重低钾血症；
③糖尿病患者慎用；
④控制不佳的高血压。
再次，通过与《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》对比，可以看出：输液指征针对轻型、普通型中有轻微呼吸困难、心悸或有重症高危风险的患者，显然，制定《规范》的专家组及官方肯定了异甘草酸镁、复方甘草酸苷、维生素C的价值，所以才全国推广。
然后，我们来了解一下甘草酸制剂家族。复方甘草酸苷、甘草酸二铵、异甘草酸镁，都属于甘草酸制剂。
甘草酸制剂是从中药甘草中提取的有效成分，有18α、18β2种异构体。由于位阻效应，α体的亲脂性大于后者，在体内容易与受体蛋白结合；二铵盐水溶性大，在体内易扩散分布，抗毒抗炎作用大于β及单铵盐。
复方甘草酸苷，甘草酸制剂第2代、单铵盐，加甘氨酸、盐酸半胱氨酸/蛋氨酸组成的，甘氨酸及盐酸半胱氨酸可以抑制或减轻由于大量长期使用甘草酸苷可能出现的电解质代谢异常所致的假性醛固酮症状。盐酸半胱氨酸在体内可转换为蛋氨酸，是一种必需氨基酸，在人体内可合成胆碱和肌酸。胆碱是一种抗脂肪肝物质，对由砷剂、巴比妥类药物、四氯化碳等有机物质引起的中毒性肝炎，蛋氨酸有治疗和保护肝功能作用。甘氨酸能明显减轻LPS所致的肝损害。药理作用：1）抗炎症作用：(1)抗过敏作用，(2)对花生四烯酸代谢酶的阻碍；2）免疫调节作用；3）对实验性肝细胞损伤的抑制作用；4）抑制病毒增殖和对病毒的灭活作用。CFDA批准的适应症：治疗慢性肝病，改善肝功能异常。可用于治疗湿疹、皮肤炎、荨麻疹。禁忌症：(以下患者不宜给药)1）对本剂既往有过敏史患者；2）醛固酮症患者、肌病患者、低钾血症患者。不良反应：少且轻微，主要是伪醛固酮症(浮肿、低血钾、血压升高)，多见于长期大量给药时，对症处理即可纠正，罕有过敏者。
甘草酸二铵，甘草酸制剂第3代，α体为主、αβ体混合二铵盐，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。药理实验证明，小鼠口服能减轻因四氯化碳、硫代乙酰胺和D-氨基半乳酸引起的血清谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高；还能明显减轻D-氨基半乳酸对肝脏的形态损伤和改善免疫因子对肝脏形态的慢性损伤。CFDA批准的适应症：本品适用于伴有谷丙转氨酶升高的急、慢性病毒性肝炎的治疗。禁忌症：严重低钾血症、高钠血症、高血压、心力衰竭、肾功能衰竭的患者禁用。不良反应：主要有纳差、恶心、呕吐、腹胀，以及皮肤瘙痒、荨麻疹、口干和浮肿，心脑血管系统常见头痛、头晕、胸闷、心悸及血压增高，以上症状一般较轻，不影响治疗。
异甘草酸镁，甘草酸制剂第4代，纯α体组成，药理作用：异甘草酸镁是一种肝细胞保护剂，具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。药效试验表明，异甘草酸镁对D-氨基半乳糖引起大鼠急性肝损伤具有防治作用，能阻止动物血清转氨酶升高，减轻肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润；对四氯化碳引起大鼠慢性肝损伤具有治疗效果，改善CCl4引起慢性肝损伤大鼠的肝功能，降低NO水平，减轻肝组织炎症活动度及纤维化程度；对Gal/FCA诱发小鼠免疫性肝损害也有保护作用，降低血清转氨酶及血浆NO水平，减轻肝组织损害，提高小鼠存活率。CFDA批准的适应症：本品适用于慢性病毒性肝炎。改善肝功能异常。禁忌症：与甘草酸二铵相同。不良反应：1）假性醛固酮症：本品Ⅱ期、Ⅲ期临床研究中未出现。据文献报道，甘草酸制剂由于增量或长期使用，可出现低钾血症，增加低钾血症的发病率，存在血压上升，钠、体液潴留、浮肿、体重增加等假性醛固酮症的危险，因此要充分注意观察血清钾值的测定等，发现异常情况，应停止给药。另外，作为低钾血症的结果可能出现乏力感、肌力低下等症状。2）其它不良反应：本品Ⅲ期临床研究中出现少数病人有心悸（0.3%）、眼睑水肿（0.3%）、头晕（0.3%）、皮疹（0.27%）、呕吐（0.27%），未出现血压升高和电解质改变。
三药，都有静脉制剂，复方甘草酸苷、甘草酸二铵还有口服制剂，异甘草酸镁没有口服制剂、但有人申请了口服制剂制备的方法专利。三药的禁忌症：都有严重低血钾症禁用；甘草酸二铵和异甘草酸镁高钠血症、高血压、心衰、肾衰竭患者也禁用；复方甘草酸苷禁用于肌病及醛固酮症。
周外民等【2】2020年2月28日预发表在《病毒学报》的最新临床研究表明：口服甘草酸二胺肠溶胶囊能够明显提高NCP患者的临床疗效，降低肝损伤等不良反应，抑制血清CRP、IL⁃4、TNF⁃α水平，提高CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，起到抑制炎性反应及增强免疫力的作用；而且恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应与对照组无差别，肝功能异常却少得多。（该论文将“铵”误写成了“胺”，不知道是作者的缘故，还是编辑排版的缘故？某公司只注册了“甘草酸二铵肠溶胶囊”，药品包装也是如此，没有注册“甘草酸二胺肠溶胶囊”。）
依据上述临床研究结论，似乎应该推荐甘草酸二铵，然而，从说明书来看，它有胸闷的不良反应，临床上患者若出现胸闷，医生不易鉴别：到底是甘草酸二铵的不良反应？还是病情加重、有可能发展为重症？其次，复方甘草酸苷、异甘草酸镁比甘草酸二铵的不良反应更少，短期使用对血压影响很小，而甘草酸二铵对血压影响比较大。或许，这些就是《规范》没有推荐甘草酸二铵的缘故。
有趣的是，从国家食品药品监督管理局官网数据查询发现：复方甘草酸苷注射剂（液），国产制剂有8家公司注册，进口制剂只有一家公司；甘草酸二铵注射剂（液），国产制剂有73家公司注册，从2001年~2009年都有批准，集中在2005年、2006年，除1家公司同时注册“甘草酸二铵注射液、甘草酸二胺注射液、甘草酸二铵葡萄糖注射液、甘草酸二铵氯化钠注射液、注射用甘草酸二铵”外，其他公司均注册“甘草酸二铵注射液或注射用甘草酸二铵”；异甘草酸镁注射液只有一家公司在生产（另有一家企业只生产原料药）；甘草酸二铵注射剂（液）、异甘草酸镁注射液均无进口制剂。可以看出，甘草酸二铵注射剂（液）市场有点乱！《规范》是否担心甘草酸二铵生产厂家过多、质量难以同质化，进而影响临床疗效的同质化，这就不得而知了！
未来，《规范》第3版是否会有变化，我们拭目以待。
【参考文献】